Si la recherche sur l’embryon préimplantatoire (embryon conçu in vitro) humain est techniquement possible depuis trois décennies, celle-ci pose des questions éthiques auxquelles le législateur a répondu en France par trois fois, d’abord à l’occasion de la première loi de bioéthique, puis de ses deux révisions. L’exercice de cette recherche a d’abord été interdit (loi initiale, 1994), puis l’interdiction a été assortie de la possibilité de dérogations, pour une période de 5 ans, (2004). Le contrôle de ces dérogations se fait dans un cadre très strict assuré par l’Agence de la biomédecine. Les autres pays engagés dans cette recherche – aujourd’hui de loin les plus nombreux – ont, d’une façon générale, choisi de faire encadrer elles aussi ces recherches par des agences réglementaires mais, contrairement à la France, sous le couvert d’une Loi qui, lorsqu’elle existe, donne plus simplement aux scientifiques « l’autorisation » de réaliser leurs travaux.

Finalement, après des états généraux de bioéthiques bâclés, le 7 Juillet dernier, la loi relative à la Bioéthique française a été promulguée. Si quelques modifications « cosmétiques » ont été apportées, la structure politique de ce texte reste la même : maintien de l’interdiction assortie de dérogations et cela pour une période d’au moins sept ans !!

Autopsie d’un débat parlementaire manipulé par une idéologie anti-scientifique

Durant la période séparant les deux votes de 1994 et 2004, un événement scientifique majeur était advenu : la dérivation de la première lignée de cellules souches embryonnaires humaines à partir d’embryons surnuméraires, par une équipe américaine (J. Thomson, 1998). Ces cellules proviennent exclusivement d’embryons de 5 à 7 jours après fécondation ; on ne les observe jamais plus au-delà. Elles présentent deux caractéristiques biologiques uniques :

• les cellules souches embryonnaires peuvent proliférer indéfiniment en laboratoire, elles sont naturellement, physiologiquement, immortelles;
• les cellules souches embryonnaires peuvent cesser de proliférer et se spécialiser en donnant n’importe laquelle des cellules de notre organisme. De nouveau, aucune autre cellule naturellement présente dans notre organisme ne possède cette capacité que l’on appelle la « pluripotence ».

De par la combinaison de ces deux propriétés, ces cellules représentent un outil exceptionnel pour la recherche, fondamentale comme appliquée. Il existe deux grands domaines d’application :

• la thérapie cellulaire, aussi appelée médecine régénératrice, désigne les greffes de cellules qui visent à restaurer un tissu ou un organe en remplaçant «  pièce pour pièce » les cellules qui ont été perdues par le patient du fait d’une maladie dégénérative (diabète, Parkinson, infarctus, DMLA, maladies génétiques…) ou d’un accident (traumatismes spinaux, brûlures…).
• la modélisation pathologique et le criblage à visée pharmaceutique explorent les maladies génétiques et leurs traitements en laboratoire, en profitant de l’accès unique qu’offrent les cellules souches issues d’embryons témoins et porteurs d’anomalies génétiques caractérisées au cours d’un diagnostic pré-implantatoire. Dans ce cas, les cellules permettent d’observer en laboratoire les mécanismes qui conduisent à la pathologie. Grâce aux techniques de recherche pharmacologique modernes que l’on regroupe sous le terme de «   criblage », il est ensuite possible de trouver dans les gigantesques banques de composés mises en place par l’industrie ceux, rares, qui seraient susceptibles de contrecarrer ces mécanismes pathologiques et devenir les thérapeutiques de demain.

Au terme des 5 ans accordés en 2004, mais lancés réellement par les décrets d’application du 6 février 2006, un réexamen complet de la loi de bioéthique a eu lieu en vue d’adapter la législation à l’évolution de la science, du droit et de la société. Dans ce cadre, le rapport rédigé par l’OPECST (office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques) prônait une levée du moratoire et la suppression de l’interdiction au profit d’une autorisation encadrée à travailler sur les cellules souches embryonnaires humaines, rejoint en cela par le Conseil d’État.
Le rapport parlementaire réalisé sous la responsabilité du député Jean Léonetti n’allait toutefois pas dans ce sens , proposant pour l’essentiel un maintien du cadre d’interdiction/dérogation, avec un assouplissement de certaines contraintes particulièrement peu adaptées aux conditions de la recherche. La plus importante de ces réécritures concernait ce que l’on appelle la «  non-comparabilité », c’est-à-dire la démonstration par les chercheurs de l’absence d’outils expérimentaux permettant de réaliser les programmes proposés sans avoir recours aux cellules souches embryonnaires. Un bon nombre de parlementaires impliqués dans la rédaction de ce rapport, dont le Président de la mission, Alain Claeys, ont refusé de le voter parce qu’il ne supprimait pas l’interdiction. Cette demande de passage à un système d’autorisation encadrée a été défendue durant toute la phase préparatoire de discussion de la loi par tous les scientifiques du domaine ainsi que par les principaux représentants institutionnels de la communauté scientifique, notamment les Académies de Médecine et des Sciences ainsi que le Président d’AVIESAN, qui regroupe notamment les secteurs sciences de la vie de l’INSERM, du CNRS, du CEA et des Universités. La proposition de Loi présentée par Madame Roselyne Bachelot reprenait l’essentiel des propositions faites dans le rapport de Jean Léonetti, malgré les hésitations du rapporteur lui-même qui, à plusieurs reprises, a exprimé publiquement ses doutes quant au maintien du système d’interdiction/dérogation pour la recherche sur les cellules souches embryonnaires. Après des navettes qui ont vu le gouvernement et l’Elysée intervenir pour que le parti majoritaire vote de façon bloquée l’interdiction des recherches alors même que, dans un premier temps, le Sénat avait majoritairement soutenu la demande d’autorisation des scientifiques, la révision de la Loi de Bioéthique a abouti au maintien de la formule alambiquée de 2004, qui rend de fait impossible tout investissement de longue durée sur le sujet dans notre pays, dans les hôpitaux comme dans l’industrie.

La Loi finalement adoptée reprend pour l’essentiel le texte déposé par le gouvernement, c’est-à-dire celui de 2004 qui interdit toute recherche sur l’embryon, et par extension à présent explicitée les cellules souches embryonnaires et les « lignées de cellules souches ». Toutefois, des amendements adoptés en séance sur proposition du groupe de députés dits de la « droite populaire », sur l’aile extrême du parti majoritaire, sont même venus renforcer les contraintes qui portent sur les chercheurs qui demandent une dérogation, en particulier pour des expériences de modélisation pathologique et de criblage de médicaments. En effet, ces dernières devraient, pour la respecter, s’engager préalablement à toute étude sur les cellules souches embryonnaires dans de longs et coûteux programmes de recherche explorant toutes les hypothèses alternatives, même les moins vraisemblables. L’amendement en question place à présent sur les scientifiques la charge de la preuve qu’il n’existe pas d’outils cellulaires susceptibles d’apporter des résultats comparables avant toute autorisation d’une recherche sur les cellules souches embryonnaires. Cet amendement vise explicitement à interdire tout criblage de médicaments sur les cellules souches embryonnaires humaines parce qu’il existerait aujourd’hui un autre moyen d’obtenir des cellules pluripotentes grâce à la « reprogrammation génétique » (les cellules dites « iPS », induites à la pluripotence).

Les critères de remaniement de la Loi de Bioéthique 2011

Le groupe de députés qui a porté et fait adopter cet amendement a formulé à l’appui de ce texte deux allégations « scientifiques » parfaitement fausses.
Première allégation: « les travaux sur les cellules souches embryonnaires n’ont rien apporté  ». Alors que l’Agence réglementaire américaine (FDA, équivalent américain de l’AFSSAPS) vient justement d’autoriser le lancement des trois premiers essais cliniques de thérapie cellulaire fondés sur les cellules souches embryonnaires, entre septembre 2010 et janvier 2011, une telle déclaration est évidemment erronée au plan international. Mais même en France, et malgré le retard accumulé du fait de la Loi de 1994, les équipes de recherche ont d’ores et déjà reçu pour l’apport scientifique de leurs travaux la consécration internationale de publications dans les plus prestigieuses revues dont l’accès est sévèrement restreint aux travaux scientifiques du tout premier niveau. Exemple de ces réussites françaises, l’obtention d’une peau artificielle à partir de cellules souches embryonnaires humaines en 2009 a ouvert des perspectives thérapeutiques totalement nouvelles, largement relayées par les médias en France comme à l’étranger. Cette première mondiale, réalisée au sein de notre Institut de recherche, démontrait la possibilité de faire de la peau à volonté à partir de cellules souches embryonnaires humaines. Cette découverte représente une nouvelle voie pour le traitement des lésions cutanées, par exemple chez les grands brûlés, mais bien au-delà, c’est une thérapie originale à portée pour des millions de malades victimes d’ulcérations cutanées d’origine veineuse ou associées à un diabète ou encore à une drépanocytose. D’autres équipes françaises, dans notre Institut comme dans d’autres laboratoires, ont également fait grâce aux cellules souches embryonnaires des pas importants dans des domaines aussi divers que la médecine régénératrice cardiaque ou l’exploration des mécanismes de pathologies génétiques. Résumant bien la portée de ces avancées thérapeutiques majeures, deux programmes d’essais cliniques sont déjà actuellement examinés par l’AFSSAPS pour des applications de thérapie cellulaire, l’un pour la peau et l’autre, proposé par le Pr Philippe Ménasché, pour le tissu cardiaque.
Seconde allégation: « les cellules adultes induites à la pluripotence, iPS, sont aujourd’hui capables de remplacer les cellules souches embryonnaires ».
Cet argument dérive de la découverte réalisée en 2007 par le Pr. Shinya Yamanaka à l’Université de Kyoto au Japon de la possibilité de ramener à un état pluripotent des cellules adultes du sang ou de la peau grâce à l’expression forcée de 4 gènes codant pour des protéines impliquées dans le contrôle de l’ADN. Ce procédé, appelé reprogrammation génique, permet donc en théorie d’obtenir des cellules qui présentent les deux propriétés cardinales des cellules souches embryonnaires, l’immortalité et la pluripotence, que l’on appelle des cellules « iPS », cellules « souches induites à la pluripotence ».
Cependant, si chacun s’accorde à voir dans ces cellules un outil scientifique nouveau tout à fait remarquable, trois ans de recherche sur les cellules iPS ont permis de dresser un tableau plus précis de ce qui rassemble mais aussi de ce qui sépare ces OGM cellulaires des cellules souches embryonnaires physiologiques, et le constat scientifique unanime est qu’il existe entre elles des différences importantes qu’il faudra bien caractériser avant de pouvoir effectivement commencer d’utiliser les cellules iPS dans les domaines d’application en thérapie cellulaire et en modélisation pathologique. A titre d’exemple, l’équipe du Pr. Daley de la Harvard Medical School a démontré que certaines caractéristiques des cellules adultes dont on tire les iPS persistent anormalement après reprogrammation génique. Ainsi, une iPS issue de la peau garde des traces « de peau » dans son génome et une iPS issue du muscle, des traces « de muscle ». Ces traces dans le génome ne sont pas sans conséquence puisque selon leur origine, les premières se spécialiseront plus difficilement (voire pas du tout) dans des tissus autres que la peau, les secondes dans des tissus autres que le muscle, et ainsi de suite.
De même, très récemment (4 mars 2011), 3 équipes différentes viennent de démontrer la présence de nombreuses anomalies génétiques dans les iPS en comparaison aux cellules souches embryonnaires humaines. Comme toutes les équipes qui travaillent en parallèle sur les cellules souches embryonnaires et sur les cellules iPS, nous avons nous-mêmes observé une très importante différence entre la capacité de ces deux types de cellules à former des tissus spécialisés, qu’il s’agisse aussi bien du système nerveux que de l’épiderme.
Cette distinction faite entre cellules souches embryonnaires et iPS ne reflète en rien une quelconque querelle entre scientifiques qui laisserait ouverte la porte à l’argument soulevé par les députés à l’origine de l’amendement. Les spécialistes du domaine sont tous d’accord sur le fait que la caractérisation des cellules iPS, qui permettra d’en maîtriser les propriétés et de les mettre au service des applications thérapeutiques, n’est pas finalisée. Les connaissances acquises jusqu’à présent nous incitent à avancer prudemment sur la voie des extrapolations aux iPS des résultats obtenus avec les cellules souches embryonnaires. Il est, de ce point de vue, intéressant de constater que les rares scientifiques qui ont mené campagne en s’appuyant sur les iPS pour s’opposer à l’autorisation de la recherche sur les cellules souches embryonnaires n’ont – de leur propre aveu – aucune expérience de ces cellules sur lesquelles ils ne travaillent pas. Ils sont d’ailleurs souvent retraités, comme Jacques Testard, Monique Adolphe ou Alain Privat…

Problèmes posés par la Loi révisée de 2011 pour la recherche sur les mécanismes pathologiques et les thérapies qui en dérivent

Le concept de « modélisation pathologique » combiné à un criblage de molécules en utilisant les cellules souches embryonnaires est apparu il y a une dizaine d’années. Il part du constat que les modèles pathologiques existants, majoritairement d’origine animale, ne reproduisent pas de façon pertinente l’ensemble des altérations associées au développement de certaines pathologies humaines. Au contraire, les cellules souches embryonnaires humaines issues d’un embryon diagnostiqué « malade » car porteur de la mutation causale pour une maladie monogénique, permettent, de par leur origine humaine et leur caractère pluripotent, des approches expérimentales plus pertinentes pour étudier le développement d’une maladie dans un contexte qui reproduit strictement celui du patient.
Notre Institut de recherche a publié, en mars dernier, dans une des plus grandes revues scientifiques internationales une démonstration de la validité de ce concept de modélisation pathologique. Utilisant des cellules souches issues d’embryons atteints de la Myotonie Dystrophique de type 1 (maladie de Steinert), nous avons réussi à identifier des mécanismes jusqu’alors inconnus de la maladie, qui créent des désordres chez les patients dans la communication entre le système nerveux et les muscles. En parallèle, nous avons utilisé les mêmes cellules embryonnaires porteuses de l’atteinte génétique responsable de la myotonie de Steinert pour réaliser des criblages de molécules, à la recherche de composés dont l’administration aux patients contre carreraient les phénomènes pathologiques que les cellules souches nous permettent de reproduire en laboratoire. Nous avons identifié des composés pharmacologiques qui présentent un tel pouvoir thérapeutique et, profitant du fait que l’un d’entre eux est aujourd’hui utilisé pour le traitement d’une autre maladie, nous avons d’ores et déjà lancé une première étude clinique visant à vérifier le potentiel de la molécule pour le traitement de la myotonie de Steinert qui, à ce jour, n’en a aucun.

En résumé, les cellules souches embryonnaires permettent d’avancer aujourd’hui dans les voies de la thérapie cellulaire, d’une part, du criblage de médicaments sur des modèles de pathologies en laboratoire, d’autre part. Cette recherche est porteuse d’un espoir justifié par les résultats engrangés depuis 12 ans dans le monde, depuis 5 ans dans notre pays. Elle a ouvert de nouvelles pistes thérapeutiques, en particulier pour les patients atteints de maladies rares d’origine génétique, grâce à la médecine régénératrice aussi bien que par la découverte de médicaments nouveaux au travers du criblage sur les modèles cellulaires particulièrement adaptés qu’offrent ces cellules. Empêcher les chercheurs français de développer des programmes sur les cellules souches embryonnaires, voire continuer de les placer sous l’épée de Damoclès d’une Loi qui interdit leur pratique pour ne l’autoriser ensuite que par dérogation, revient à ralentir, et dans certains domaines à arrêter aujourd’hui dans notre pays un élan pourtant déjà fructueux.

Qui en veut à la science ?

L’histoire de la recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines est, en France, marquée par le combat systématique que lui mènent les lobbys conservateurs de l’Église catholique. Opposés à toute atteinte à ce qu’ils considèrent comme un être humain dès la fécondation, ils se sont successivement opposés au droit des femmes à l’avortement, à la procréation médicalement assistée, puis à toute recherche sur l’embryon avant de s’attaquer aux cellules souches. Adoptée sous leur pression, la Loi de bioéthique de 1994 a exclu jusqu’en 2004 la France de l’élan scientifique international autour des cellules souches embryonnaires. Depuis, l’agression anti-scientifique n’a pas cessé, marquée notamment par une campagne de boycott du Téléthon, qui soutient constamment des recherches sur les thérapies innovantes, déclenchée par des activistes catholiques et soutenue publiquement par plusieurs évêques en 2006. Le record de dons au Téléthon cette année là a heureusement apporté la preuve du soutien populaire à la science. La pression de la hiérarchie catholique à laquelle la révision de la Loi de Bioéthique vient encore de donner lieu en 2011 parle de nouveau d’elle-même. La veille même du vote en deuxième lecture à l’Assemblée Nationale, le Cardinal Vingt-Trois – président de l’Assemblée des Evêques de France – lançait lors d’une conférence de presse rassemblée à cet effet un véritable anathème sur les recherches sur les cellules souches embryonnaires, dénonçant rien moins qu’« un recul de la civilisation » si le Parlement les autorisait et estimant qu’« une certaine conception de l’être humain serait très gravement compromise ».

L’Église catholique n’aime pas la science. Ce n’est pas nouveau et ça n’est pas étonnant : chaque pas que l’humanité fait vers une meilleure compréhension du monde et des êtres qui le peuplent fait reculer les superstitions et les mythes que vendent les religions. Alors, quitte à paraître franchement rétrograde aux yeux de la majorité des gens, l’Église n’hésite pas à combattre chaque avancée scientifique, et tout particulièrement quand cela touche à ce qu’elle considère comme ses dogmes les plus sacrés. Le « don divin de la vie », qui fait de Dieu le créateur de tout être humain depuis l’origine (que depuis une trentaine d’années l’Église catholique a enfin située au moment de la fécondation de l’ovocyte par le spermatozoïde), est un de ces préceptes intouchables. Du coup, la recherche sur les cellules souches issues de l’embryon fait partie de ses cibles, et elle a trouvé dans notre pays l’appui du gouvernement et de sa majorité réactionnaire, d’autant plus accentuée en cette période pré-électorale.

C’est ainsi que la bataille de la révision de la Loi de Bioéthique a été perdue en 2011. Hic et nunc du moins, car la science continuera d’avancer, sur les cellules souches embryonnaires comme sur le reste, aujourd’hui hors de nos frontières s’il le faut et demain partout.